甘迺迪總統在任期間（一九六一至一九六三），國際危機頻傳，其中包括古巴豬灣事件、柏林圍牆、古巴飛彈危機和中南半島危機（寮國危機）。四十三歲的總統上台不久即被中情局所騙，批准由該局所主導、利用古巴難民登陸豬灣以光復被卡斯楚所占領的赤色古巴。一九六一年四月十九日惡耗傳來，「反共義士」登陸慘敗，一千一百多人被俘，一百多人被殺。去年出版的《賈桂琳．甘迺迪對話錄》，賈姬向史家小亞瑟．施勒辛格透露，甘迺迪聽到豬灣事件全軍覆沒的悲劇，不禁痛哭失聲，她也陪著丈夫一起哭。
但在甘迺迪所遭遇的一連串危機中，以一九六二年十月十六日至十月二十八日所爆發的古巴飛彈危機最具震撼性，也是冷戰時代唯一最有可能觸發核子大戰的一次美蘇兩強對抗。
一九六二年夏天，蘇聯偷偷運送了一批中、短程可攜核彈彈頭的飛彈、轟炸機和軍隊到古巴，並在古巴島上設置四個飛彈營，這批飛彈可打到美國本土除了兩岸以外的任何一個地方。中情局的Ｕ－２高空偵察機於十月十五日發現古巴飛彈基地，第二天立刻呈報白宮，甘迺迪馬上成立一個執行委員會祕密處理危機，不讓外間知道。
總統本人很少出席祕密會議，以便讓與會者可以盡情發言，提供意見，但他的「分身」──他的弟弟、司法部長羅伯特則全程參與，向他報告會議情況。以空軍參謀長李梅為首的鷹派，力主用飛彈或轟炸機摧毀古巴飛彈基地，然後再派兵入侵古巴。經常口咬一根大雪茄的李梅，是個好戰派，做過戰略空軍司令，他認為甘迺迪沒種，不敢打古巴，甚至當面罵總統「沒有ＬＰ！」參謀首長聯席會議中的幾個軍頭都主戰，只有聯席會議主席泰勒上將採取中立立場（泰勒後來出任駐越南大使）。海軍軍令部長安德生口出狂言說，海軍自己可以便宜行事，不必被文官指揮，國防部長麥納瑪拉不是一個省油的燈，他痛批安德生目無紀律；危機解除後，安德生即下台。
白宮執行委員會決定對開往古巴的蘇聯貨輪和其他船艦進行「隔離檢查」，美國所依據的是一八二三年通過的「門羅主義」，即北美和拉丁美洲事務不容外力涉入，只有西半球國家可以與聞。當時沒有電腦、網路，白宮和克里姆林宮之間甚至沒有電話連絡，美蘇雙方只好用電報（傳送一次要七個小時）和信差傳遞訊息。蘇聯駐美大使杜布里寧日後回憶說，他每次把電報交給一個黑人信差送到電訊局發報後，就一直擔心他會被車子撞到。蘇聯外長葛羅米柯於十月二十五日由杜布里寧陪同拜訪甘迺迪，他向甘迺迪保證蘇聯部署在古巴的是「防衛性武器」。其實美國早已知道有一批核彈彈頭，甘迺迪事後大罵葛羅米柯是個「騙子」。
在白宮與克宮的祕密交涉中，羅伯特．甘迺迪扮演了一個重要角色，他的聯繫對象就是杜布里寧。其實，有不少外交界和媒體人士為了協助解決危機，紛紛志願當信差傳遞信息，蘇聯ＫＧＢ駐華府頭號特務亞歷山大．費克立索夫要求美國廣播公司記者史卡利為白宮和克宮傳遞信息。但《華盛頓郵報》記者邁克．杜布斯（Michael Dubbs）在四年前所出版的《還有一分鐘就到午夜─在核戰邊緣的甘迺迪、赫魯雪夫和卡斯楚》一書中即指出，費克立索夫和史卡利都自我膨脹，他們兩個人署名發出的電報對克宮的決策未具任何影響力，赫魯雪夫甚至沒有看他們的電報。
甘迺迪於十月二十二日晚上七時向全美發表電視演說，首次告訴美國人民蘇聯在古巴部署飛彈的消息，美國人嚇壞了。他們完全沒有想到核戰真的就會爆發，大家搶購食物、日用品、乾電池，中小學連日舉行防空演習，老師教小學生如何躲在桌底下。甘迺迪演說前兩天，《紐約時報》和《華盛頓郵報》即已獲悉蘇聯飛彈駐紮古巴的訊息，甘迺迪親自打電話給這兩家大報要求他們暫勿發布新聞。其時擔任紐時駐白宮記者（後升總編輯）的麥克斯．法朗柯說，甘迺迪打電話給紐時華府分社主任傑姆斯.雷斯頓時，他就站在旁邊聽他們講電話。
耶魯大學冷戰史權威教授約翰.蓋迪斯說，甘迺迪在飛彈危機期間一直都力主採取妥協立場，而不是像外界或親甘人士所宣稱的「先硬後軟」。以為甘迺迪可以欺負的火爆老頭赫魯雪夫，才真正是「先硬後軟」，他們兩人所達成的公開協議是：蘇聯從古巴撤走飛彈，美國保證不會侵略古巴，美國海軍解除對蘇船的隔離檢查措施。但有一項祕密協議當時並未公布，甘迺迪要求蘇方保密，即美國答應蘇聯的要求在五個月之內從土耳其撤出一批木星（朱比特）飛彈。其實這批飛彈早已過時，艾森豪當總統時即說過：「把這批飛彈扔到海裏去」。蘇方要求美國從土境撤出飛彈，甘迺迪欣然同意，但假裝很勉強。不過，甘迺迪要求蘇方不要洩密，否則右派美國人會認為白宮太過軟弱。
古巴飛彈危機就是在雙方妥協、讓步的原則下解除，美國的談判策略是軟硬兼施，但一直留意到不要把敵人逼到牆角。五十年來，甘迺迪處理古巴飛彈危機的方式和步驟，被舉世奉為處理危機的典範。可歎的是，真正違反甘迺迪處理危機方式而採取盲動與災難性作法的，就是小布希於二○○三年侵略既沒有飛彈亦沒有核彈的伊拉克！
PBS: The
Cuban Missile Crisis: at the Brink